Cell Stem Cell :王存玉院士团队发现明星分子BMI1免疫功能的独特作用

基于PD1阻滞剂联合疗法已被批准为头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）一线治疗。但反应率仍相对较低，HNSCC病人最终会复发。

20207月21日，中国工程院外籍院士王存玉团队CellStemCell在线发表题为在线发表BMI1InhibitionEliminatesResidualCancerStemCellsafterPD1BlockadeandActivatesAntitumorImmunitytoPreventMetastasisandRelapse研究论文显示了抗性PD1和顺铂的联合治疗作用HNSCC中的BMI1 CSC，同时抑制了HNSCC生长。相比之下，BMI1消除药理和遗传抑制BMI1 CSCs并启用了PD1阻断疗法抑制转移性HNSCC，预防了HNSCC复发BMI1 CSC外，BMI1通过筹集和激活抑制CD8 T细胞强烈诱导细胞内部免疫反应。

就机制而言，BMI1通过刺激抑制IRF3转录介导，消除抑制H2A泛素化诱导CD8 T细胞招募趋化因子。结果表明，靶向BMI1除了清除CSC此外，还可以激活细胞内的免疫力，防止复发。

癌症干细胞（CSC），又称癌症起始细胞，与起始、生长和转移有关。越来越多的证据表明，癌症干细胞可能与癌症治疗的耐药性和复发有关。为了完全消除，癌症干细胞必须基于癌症干细胞理论。Moloney鼠-白血病毒插入位点1（BMI1）包括头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）控制癌症干细胞的自我更新和功能，包括各种人类癌症。

BMI1多梳抑制复合物1（PRC1）通过组蛋白的核心组件H2A单泛素化介导基因沉默。在异种移植裸鼠模型中，使用小分子抑制剂PTC209靶向BMI1癌症干细胞的自我更新可以消除结直肠癌中消除。在自发形成的小鼠模型中使用体内谱系来证明BMI1 CSC负责HNSCC攻击性生长和转移的开始。BMI1 CSC配合化疗药物顺铂抑制HNSCC生长表明联合治疗的分布和消除CSC癌症治疗效果更好。

HNSCC是一种侵袭性恶性，其5年生存率低且预后差，具有高度侵袭性并经常转移至宫颈淋巴结。程序性细胞死亡蛋白1（PD1）治疗复发或转移性阻断与化疗相结合HNSCC，并且发生了显著的变化HNSCC治疗前景。客观应答率不是很高，中位应答持续时间相对较短，说明HNSCC可能对PD1治疗后阻断具有内在抗性，最终复发。通常使用免疫缺陷小鼠模型来定义CSC，因此，很大程度上是基于未知PD1阻断免疫疗法能靶向吗？CSC。

越来越多的证据表明，CSC微环境可以分泌各种生长因子和细胞因子来抑制免疫反应，促进免疫抑制。发现胶质母细胞瘤和癌症CSC抗原加工和主要组织相容性复合物复杂分子的表达降低。PD-L1在人HNSCC还有其它实体瘤CSC中显示上升。最近，研究表明，CSC通过表达CD80直接抑制细胞毒性T过继性细胞介导过继性细胞毒性T细胞转移免疫疗法的抗性。CSCs可能对提高免疫疗法和预防复发至关重要。

可用于完全免疫微环境CSC遗传谱系分析的有限模型系统阻碍了新治疗策略的发展。虽然癌症免疫治疗取得了令人兴奋的进展，但临床前或临床研究表明，通过激活抗免疫力，可以消除免疫检查点的封锁CSC。最近，研究人员建立了由4-硝基喹啉-1氧化物（4NQO）诱导的HNSCC的RosatdTomato小鼠模型完全模拟了人类HNSCC允许研究人员在不受干扰的免疫微环境中发展和转移BMI1 CSC体内谱系。

研究人员基于该模型进行了测试PD1阻断的联合治疗能否消除？BMI1 CSC。该研究意外发现，BMI1药理或遗传抑制作用不仅有助于消除BMI1 CSC，它还通过激活细胞内的免疫力来增强PD1阻断，从而抑制转移生长，防止复发。临床前研究是基于开发的PD1阻断剂与BMI1抑制剂联合治疗的新临床试验奠定了重要基础。

原始出处：

LingfeiJia1，WuchangZhang1，Cun-YuWang2.BMI1InhibitionEliminatesResidualCancerStemCellsafterPD1BlockadeandActivatesAntitumorImmunitytoPreventMetastasisandRelapse.CellStemCell.2020Jul20；S1934-5909(20)30289-7.doi：10.1016/j.stem.2020.06.022.